刘协的母亲王美人，名王荣（后来追谥为“灵怀皇后”），是前五官中郎将王苞的孙女、王章之女，出身于名门世家，举止文雅，再加上容貌姣好，身材匀称，深得汉灵帝刘宏的宠爱。当时主宰灵帝后宫的是何皇后，出身于屠夫之家，靠贿赂宦官被选入宫并当了皇后，对王美人非常嫉妒。
因此当王美人怀着刘协时，怕招惹何皇后更深的嫉妒，就没有告诉灵帝，而是偷偷地堕胎。但服堕胎药没有奏效，孩子还是生了下来。何皇后果然妒性大发，怕王美人有了儿子会进一步威胁到她的地位，指使人将毒药偷偷地放在王美人产后服用的汤药里，王美人饮后当即身亡。灵帝闻讯，亲往后宫验视，见王美人四肢青黑，知是中毒而亡，急令追查凶手，很快查出是何皇后所为。
灵帝不禁勃然大怒，意欲立即将何皇后废黜。何皇后事先己用巨金买通受灵帝信任的宦官曹节等人，宦官们一齐跪下，为何皇后求情，灵帝居然赦免了何皇后。刘协这时尚未足月，灵帝怕将刘协留在后宫再遭到暗害，于是将他抱到永乐宫，请董太后抚养。自此，刘协就依董氏为外家。
灵帝晚年，面临着选择太子问题。何皇后生有皇子刘辩，从小寄养在民间一位姓史的道人家里。
刘辩比刘协年长，而且是皇后所生，论理太子位置非其莫属。但是刘辩举止轻浮，没有国君应有的威严气质。刘协自小在永乐宫长大，由董太后悉心抚养，举止端庄，深得灵帝喜爱。再加上其母王美人死于非命，灵帝难免有隐恻之心，因此他心下倾向于立刘协为太子。然而这又有违于立嗣以嫡长为先的皇室传统，所以迟迟下不了决心。
中平六年（189年），灵帝病重，遗诏将刘协托付给宦官上军校尉蹇硕。四月，灵帝去世，立刘辩为帝，是为少帝。何皇后也改称为何太后，临朝处理政务，但国家大权实际上已为何进掌握。刘协封为渤海王，后改封陈留王。
灵帝死后，内宫宦官和朝中重臣展开了争权夺利的斗争。先是何进捕杀蹇硕，接着是宦官张让、段珪等杀死何进，司隶校尉袁绍、虎贲中郎将袁术和何进的部将带兵反攻，一下子又杀宦官两千人。
张让、段珪等无力还击，劫持刘协和少帝刘辩逃出宫外，正仓皇间，迎面遇上董卓率领的三千陇西铁骑奔腾而来。小皇帝刘辩见到这样的情形，吓得浑身哆哆嗦嗦，双腿战栗，口不能言。
小皇帝刘辨手下的内侍太监和一众文官也都没人敢出口大气，只怕稍有闪失，便惹来杀身之祸。尚书卢植率军追到后，杀死张让、段珪，又把少帝和刘协迎回宫内。
董卓自认为和收养刘协的董太后同族，加上刘协本身比刘辩有才能，于是从这时起，董卓就想废少帝，另立刘协为皇帝。
回到京城后，董卓的军队完全控制了局势。于是董卓逼着少帝策免了司空刘弘，自己身居其位。接着，董卓又以司空的身份召集百官开会，议改立陈留王刘协为皇帝。百官们大惊失色，但慑于董卓的淫威，谁也不敢表示反对。
第二天，董卓宣布废除少帝刘辩，立陈留王刘协为帝，是为献帝，时年9岁。从此，刘协开始了他作为傀儡皇帝的漫长生涯。
刘协登基后，董卓自封为丞相，后又加封为太师，完全控制了中央政权。董卓的军队在洛阳劫掠财物，奸**女，无恶不作，后并把洛阳城烧成一片废墟。
初平元年（公元190年）春天，各地的州郡牧守以讨伐董卓的名义纷纷起兵。由于起兵的州郡都在关东（潼关以东），所以史称“关东联军”。许多地方豪强响应了这次起兵，带着自己的私兵万里相赴，自此正式拉开了东汉末年军阀混战的序幕。
关东军共推渤海太守袁绍为盟主，从北、东、西三面来包围洛阳。董卓因受关东军的威胁，挟持刘协由洛阳迁都长安。这时，王允任司徒，主持具体政务。他表面上依附董卓，暗中心向汉室，身边聚集了一批朝中官员。
初平二年（公元191年），关东诸侯为了争夺政治上的领导权，以袁绍、韩馥为首，倡议立幽州牧刘虞为帝。但这个建议遭到袁术、曹操的反对，最后作罢。刘虞的儿子刘和在长安朝廷担任侍中，刘协想凭借关东军的力量还都洛阳，以摆脱董卓的控制，就派刘和潜出武关求援。
但这时关东州郡牧守正热衷于互相兼并以壮大自己的力量，扩张地盘，无意西讨董卓。长安方面就转而依靠内部的力量来推翻董卓。
初平三年（公元192年），司徒王允与司隶校尉黄琬、仆射士孙瑞、中郎将吕布密谋刺杀董卓。吕布本为董卓的亲信，两人曾结过义父子关系。董卓性格暴烈，有一次吕布为一桩小事违背了董卓的意图，董卓拔出手戟就向吕布投去。
吕布慌忙躲开，事后又向董卓俯身请罪，才算作罢，由此二人有了隔阂。董卓被刺死后，王允录尚书事，吕布晋升为奋威将军，二人共同主持朝政。
王允得手后，骄傲自满，加上气量狭小，未能维持住关中的局势。不到一个月，192年6月1日，董卓部将李傕等人击败吕布，占领长安，杀死王允，控制了东汉政权。李傕升为车骑将军、开府、领司隶校尉、假节、池阳侯，后李傕又升为大司马，郭汜为后将军、美阳侯，樊稠为右将军、万年侯，张济被封为镇东将军、平阳侯，外出屯驻在弘农。
兴平元年（公元194年），三辅大旱，谷价腾贵，一斛谷值钱50万，长安城中甚至发生了人吃人的事件。刘协命令侍御史侯汶出太仓米豆煮粥救济百姓，但因为粮食不够仍然有很多人饿死。
刘协怀疑侯汶没有如实用全部粮食赈济灾民，而是趁机侵占公粮，于是派人取米、豆各五升在自己面前熬成粥，最后可以煮出两盆，证实是侯汶作弊，于是责打侯汶五十廷杖。之后长安城中饥民终于得到了救济。