兴平二年（公元195年），李傕杀樊稠而与郭汜在长安城中各自拥兵相攻。刘协派尚书、侍中去为李、郭二人和解，二人不从。为了争得政治上的主动权，郭汜阴谋将刘协劫持到自己的军营，不料未等郭汜下手，消息已经走漏，李傕抢在前面，派兵将刘协、皇后、宫人及大臣们劫去。
李傕、郭汜相攻数月，死者万数，长安城几乎变成一片废墟。不久，献帝在原李傕部将杨奉、牛辅部曲董承等的护卫下，摆脱了李、郭的控制，逃往弘农，进驻安邑。又辗转东行。
建安元年（公元196年），时任兖州刺史的曹操迎接刘协入驻洛阳。刘协赐曹操节钺，标志着了曹操“奉天子以令不臣”的时代开始了。随后曹操胁迫刘协迁都到许，改称许都。但刘协依然是一个没有实权的皇帝。曹操虽然利用刘协来试图实现他统一中国的目的，却不敢直接取代他而自立为皇帝。
这时中原地区袁绍和曹操两大势力正进行着频繁的政治和军事斗争。孙策占据了江东，刘表占据了荆州，刘璋割据益州，凉州为韩遂、马腾占有，公孙度盘踞辽东。刘协东还，无疑是一面可利用的旗帜。曹操抢先率军进驻洛阳，取得了“挟天子以令诸侯”的地位。接着，他挟持刘协迁都许县。
建安五年（公元200年），刘协不满曹操大权独揽，不甘心作为傀儡，乃暗下衣带诏，令董贵人的父亲车骑将军董承设法诛杀曹操。董承遂与左将军刘备、长水校尉种辑、将军吴子兰、王子服等一起密谋，结果事情败露，董承等人都被曹操诛杀，怀孕的董贵人也被绞杀。
伏皇后畏惧曹操，于是写信给她的父亲伏完，尽数曹操残暴不仁之事，希望伏完能够效仿董承，铲除权臣，但伏完始终未敢行动。
建安十九年（公元214年），伏皇后要求其父伏完诛杀曹操的密谋败露，曹操要挟献帝废黜伏皇后，并代献帝写好了废黜伏皇后的诏书。
接着，派御史大夫郗虑拿着诏书，同尚书令华歆一起带兵包围皇宫搜捕皇后。伏皇后藏到宫中的夹墙里，被华歆拖出。
伏皇后披头散发赤脚走出，向刘协哭诉求救，刘协无奈地说：“朕也不知道自己的生命什么时候结束！”回过头来对郗虑说：“郗公！天下有这道理吗？”伏皇后被幽闭而死，刘协与她所生的两位皇子亦以毒酒毒杀，伏氏宗族百余人被处死。
建安二十年（公元215年），曹操威逼刘协立其女曹节为皇后。
延康元年（公元220年），魏王曹操去世后，世子曹丕继位。其时，虽然有孙权、刘备的不断犯边，但基本不成气候，中原腹地的和平已成定局。除旧布新，建立新朝，已经是人心所向。各种力量都在推动曹丕采取行动。那些曹氏部属也在设想着如何弹冠相庆，如何分新朝一杯羹。于是便有小臣去逼去劝汉献帝效唐虞旧例，把帝位禅让给魏王。“率我唐典，敬逊尔位”，公元220年12月10***迫刘协禅让帝位给他，刘协告祭祖庙，使张音奏玺绶诏册，禅位于曹丕。曹丕在繁阳亭登上受禅坛，接受玉玺，即皇帝位。
随即进入许都，改延康元年为黄初元年，国号为魏，追尊曹操为武皇帝，庙号太祖，封刘协为山阳公，允许他在其封地奉汉正朔和服色，建汉宗庙以奉汉祀。曹丕还同时给刘协留了句客气话：“天下的好东西，我跟你可以一起享受。”
由于当时盛传刘协被杀，所以刘备便以汉室宗亲的身分即皇帝位，建立蜀汉（刘备便是汉昭烈帝），追谥刘协为“孝愍皇帝”。
魏明帝青龙二年（234年）三月庚寅（4月21日），刘协寿终正寝，魏明帝曹叡率群臣亲自哭祭。八月壬申，以汉天子礼仪葬于禅陵。谥号为孝献皇帝。
逊位之后，刘协不以政治为意，而是融入民间，关切民生，体会百姓之苦;以医为业，悬壶济世，为病人解除痛苦。刘协当皇帝时虽然窝囊，但退位后却是个称职的乡村医生，深受百姓爱戴，民众敬之如父母。
刘协为山阳老百姓免费治病，走到哪里，就看病在哪里。经刘协所救治，存活者甚众，百姓皆感激涕零，山阳不少地方都为他立碑，以示爱戴。
刘协在山阳期间，曾多次到云台山附近采药，在今天百家岩上嵇山亭内的石刻画像中，就有“山阳公行医图”。对于从云台山上挖下来的中草药，刘协从不收费，扎针、艾灸、拔罐、刮痧都不要钱，只有对购来的药物，才酌收成本。刘协的这种行医方式，流传至今。
在农村，“中药不还价，针灸不要钱”等民俗，据说就是从刘协那时留下来的千年老规矩。
刘协被贬到山阳后，皇后曹节拼死相争，也得以来到刘协身边。刘协和曹节二人携手到云台山采药，施医救民，虽无法与宫中生活相比，却也成就了一段佳话。
百姓出于对他俩的感激之情，尊称他们为“龙凤医家”。另外，刘协的子孙中有不少也居山阳。有娇妻子孙陪伴身边，得享天伦，处于亲情、人情、民情的温馨围绕中，这也是刘协不幸中之大幸。
兴办义学，是刘协在山阳的又一大贡献。黄初五年(224)，刘协、曹节夫妇看到山阳旧的校舍残垣断壁，处处是危房，便倾其所有，捐钱修校舍，并聘请有名望、有学问的卜商前来任教，宣布不论贫富人家的子弟，都可以接受教育，贫穷人家的孩子也有了读书的机会。可以说，刘协任山阳公国时期，是山阳继魏文侯建立山阳邑校以来的又一个繁荣时期。
当皇帝，刘协无法施展个人才华;当山阳公，刘协却可以一展身手。经过十多年的休养生息，山阳人民安居乐业，百业兴旺。空闲时，刘协喜欢到浊鹿城北的小山上登高远眺。盛夏季节，他常到国北的百家岩游玩，一边纳凉，一边观赏吼声如雷、喷珠溅玉的天门瀑布，在那里留下了“避暑台”的遗迹，现在该处尚有宋人石刻“汉献帝避暑台”六个大字。